童春容主任:免疫细胞治疗发展如火如荼,CAR-T治疗赶超美国但仍面临挑战

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康谈网 慧聪网 2021-03-01 12:55:49

摘要 2021年1月29日至30日,由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学...

童春容主任:免疫细胞治疗发展如火如荼,CAR-T治疗赶超美国但仍面临挑战

  2021年1月29日至30日,由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)承办的首届中国血液学科发展大会在天津成功召开,向全国人民呈现了一场盛大的中国顶极血液学高质量学术大会。

  本次大会邀请领域大咖,共“话”未来,免疫治疗专场高博医疗集团北京博仁医院童春容主任同众多专家共同讨论CAR-T治疗的应用与发展。童春容主任是我国*早一批从事血液肿瘤细胞免疫治疗的专家之一,带领团队在CAR-T治疗领域取得了卓越的成绩,为此,CCMTV临床频道特邀童春容主任就CAR-T相关话题进行专访。

  CAR-T治疗在血液肿瘤免疫治疗领域中的地位

  免疫治疗和免疫细胞治疗是两个概念。免疫治疗是利用人体的免疫系统杀伤肿瘤,它主要包括五类,第—、免疫细胞治疗,即利用患者自身或他人的免疫细胞杀伤肿瘤;第二、肿瘤疫苗;第三、抗体治疗;第四、PD-1等改善体内免疫微环境的药物;第五、非特异性的免疫药物,如干优素等。

  近年来,嵌合抗原受体负载的T细胞(CAR-T)治疗将免疫细胞治疗再次提升到了新的高度,CAR-T*早报道临床治疗成功案例在2010年。2017年的8月30日,人类抗癌历史上发生了一个值得铭记的大事件,在这天美国食品和药物管理局(FDA)批准诺华公司的突破性CAR-T免疫疗法Kymriah,成为全球第—个获批的CAR-T细胞治疗产品,用于治疗难治性,或出现二次及以上复发的25岁以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者。在FDA发布的批文的开头,写着这样一句话:“今天,美国FDA做了一个历史性的决定,在美国境内批准了第—个基因治疗产品,给癌症等其他严重威胁生命的疾病开辟了全新的治疗途径。”

  CAR-T之所以如此引人注目,是因为它对晚期肿瘤患者,即使在肿瘤细胞较多的情况下,CAR-T细胞仍显现出非常好的疗效;而既往的免疫治疗主要用于清除残留的小量肿瘤细胞从而防治复发。CAR-T这一惊人的疗效迅速在全球兴起了免疫细胞治疗高潮。

  我们团队在2015年用CAR-T细胞成功治疗了难治复发急性B淋巴细胞白血病患者,发现它在很多晚期血液肿瘤,尤其是B细胞及浆细胞肿瘤的治疗中起着重大作用,因为这些晚期患者采用既往的全部治疗,甚至造血干细胞移植也无效,几乎无生存的可能。CAR-T治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病完全缓解率在90%以上,完全缓解后采用移植或多靶点CAR-T治疗联合靶向治疗等,又可治愈70%,总体治率超过60%。因此,CAR-T治疗在免疫治疗领域取得了里程碑式的突破性进展。

  CAR-T治疗在全球的应用情况

  CAR-T细胞治疗由美国研发,从提出至今研究历史已有30余年。2010年开始应用于临床治疗晚期慢性淋巴细胞白血病获得成功,至今临床应用有11年历史,获得了全球同行的广泛认可。目前美国已经正式批准了属于诺华公司和凯特公司的2个CD19-CART商业化产品。中国药监局尚无正式批准的产品,据了解,美国公司的CD19-CART产品很快将通过中国药监局批准正式在中国应用。此外,还有很多临床研究正在申请中。CAR-T领域的研究主要集中在美国和中国,并且中国在临床应用上已经有赶超美国的趋势,根据Clinicaltrials.gov网站上的数据,中国成为2017年9月注册CAR-T试验*多的国家。截至2021年2月19日,中国注册CAR-T试验的数量已达到421个,美国321个。同时,中国开展的CAR-T临床研究的种类、应用的灵活度等方面均优于美国。

  CAR-T的疗效与发展趋势

  美国创新了CAR-T,也是相关专利*多的国家,而中国又做出进一步创新,有些方面甚至超越了美国。

  中国医科院血液病医院王建祥教授团队采用的CD19-CART的抗体结构域是他们自己发现的,我国药监局已经批准进行II期临床试验,I期临床试验结果显示了很好的临床疗效和安全性。

  BCMA-CART是我国南京传奇公司开发的,治疗晚期多发性骨髓瘤也获得突破性进展。

  我们团队序贯采用多种靶点的CAR-T细胞治疗晚期B细胞肿瘤,如急性B淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等获得很好疗效,多次在国际血液学大会上发言及本领域权威杂志上发表,受到国际的广泛关注。

  华中科技大学同济医院的周剑峰团队采用全人源、双靶点的CAR-T技术,体内中和抗体作用小,治疗持续作用较长,对提高淋巴瘤治疗的成功率产生了积极作用。他们采用全人源的CD19/CD22CAR-T细胞序贯输注治疗复发/难治B淋巴细胞肿瘤,结果显示,NHL患者总有效率(ORR)达到72.2%,完全缓解(CR)率为50%,团队还探索了移植后CD19/CD22CAR-T细胞鸡尾酒治疗复发/难治B淋巴细胞肿瘤的疗效和安全性,中位随访13.8个月,ORR达90.5%,CR达81%。

  中国临床专家在CAR-T领域进行了广泛探索,比如寻找新的靶点,使CAR-T在体内作用*强、特异性*高、副作用*少,降低费用等方面取得了较大进展。如*初CAR-T要在重症监护病房(ICU)中进行,足以说明治疗过程的危险性,而现在,随着对副作用的了解,CAR-T在普通病房就可以进行。我们团队显示,CAR-T可以使一些既往证明药物难以治愈的高危险B细胞肿瘤可以达到长期无复发生存,使CAR-T可能成为一线治疗方案,而不仅仅是难治复发患者,如老年性或高危险性急性B淋巴细胞白血病,高级别B细胞淋巴瘤等;这些证明了中国在CAR-T领域取得的进展。

  CAR-T治疗成功的关键因素

  CAR-T成功的关键因素有三点。

  *核心的部分是抗原嵌合受体(CAR),CAR的基本结构包括一个细胞膜表面的抗原结合区(是CAR-T细胞定向到肿瘤细胞的关键部分,也就是CAR-T针对的靶点,该靶点不同,代表不同的CAR-T;通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的ScFv段);一个胞外铰链区(Hingarea),一个跨膜区(Transmembraneregion)和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序(Immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)。这些部分装载到一个载体上,目前批准应用的有慢病毒载体和逆转录病毒载体。CAR-T治疗要成功首先需要CAR能够快速安全生产,能够装载入人的T细胞内形成CAR-T,CAR-T并能够在人体内扩增,CAR-T细胞能够进入肿瘤部位且只杀伤靶点阳性细胞。所以,这个技术复杂程度高,也是CAR-T难以在全世界各个国家广泛生产的原因。

  第二,CAR-T细胞的培养,即将CAR装载入T淋巴细胞中,如何让CAR-T细胞在体外很快培养成功且能够在患者体内增殖也有技术难度,目前还在不断改善中。

  第三,临床应用,由于CAR-T治疗的患者均为难治复发性的,且肿瘤细胞较多。CAR-T细胞输入患者体内后几天内大量增殖并杀伤大量肿瘤细胞,会产生较多副作用,所以,CAR-T的应用需要抢救能力强的临床医护团队。美国药监局批准的CAR-T生产公司需要对临床医护进行培训,包括CAR-T产品的使用方法、副作用的预测及其处理,建立非常有经验的临床团队。

  CAR-T治疗普及所面临的困难

  CAR-T在使用过程中,大量的临床证据都证明它非常有效,能使很多难治复发B细胞及浆细胞肿瘤患者达到完全缓解,让他们获得长期生存甚至治愈的希望。CAR-T治疗的第—大困难是整个治疗过程非常昂贵。有数据显示,全球已上市的CAR-T细胞产品的定价均超百万元人民币。据报道,诺华将全球第—款CAR-T细胞定价为一次性收费47.5万美元;Kite制药的Yescarta在上市之初公布用于治疗非何奇金淋巴瘤(NHL)的定价为37.3万美元。而这仅仅是细胞产品的价格,整个治疗的总费用还不止这些。因此我们呼吁中国CAR-T制备公司应尽力想办法降低成本,让*多患者能够获得治疗。

  其次是需要有处理并发症能力的临床专业医护团队。不能像一般药物一样被广泛使用,CAR-T生产公司需要对应用的医护团队进行严格培训和评估。

  CAR-T治疗的肿瘤细胞膜表面需要抗原靶点阳性,而很少正常细胞膜表面表达该抗原靶点,否则CAR-T治疗会产生致命性副作用。目前符合此条件的肿瘤比较少,目前CAR-T治疗*成功的案例是B细胞及浆细胞肿瘤。而且肿瘤是异质性的(同一患者不同肿瘤细胞表达抗原可能不一样),寻找多种好的CAR-T治疗靶点也是科学家的研究热点。

  对于实体肿块,CAR-T如何克服肿瘤产生的抑制环境,快速增殖并进入肿瘤将其杀伤也是需要攻克的难题。

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